Κατά το τελευταίο έτος του Γυμνασίου ξεκίνησε και η επαγγελματική της σταδιοδρομία, καθώς πρωταγωνίστησε ως Julieta στη μεξικανική παραγωγή Romeo y Julieta. Λίγο πριν φύγει για το κολέγιο στη Νέα Υόρκη συμμετείχε ως Ariel στο Footloose.
Το 2009 μετά από οντισιόν έγινε δεκτή στο Collaborative Arts Project 21 ως μέρος του Tisch School of the Arts στο Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης.
Το 2012 συμμετείχε στις δύο τηλεοπτικές σειρές La mujer de Judas και La otra cara del Alma.
Το 2014 είχε τον πρώτο της πρωταγωνιστικό ρόλο στην τηλεοπτική σειρά Siempre tuya Acapulco, ενώ συμμετείχε και στην ταινία L for Leisure.
Το 2015 πρωταγωνίστησε ως Mía González στη ρομαντική τηλεοπτική σειρά Tanto amor.
Το 2018 είχε τον πρωταγωνιστικό ρόλο της Lyn στη δραματική τηλεοπτική σειρά Vida του Starz.
Το 2020 επιλέχτηκε ως Sam Carpenter στην πέμπτη ταινία θρίλερ Scream, που σκηνοθέτησαν οι Matt Bettinelli-Olpin και Tyler Gillett. Η ταινία προβλήθηκε τον Ιανουάριο του 2022.
Το 2021 πρωταγωνίστησε ως Vanessa, μια επίδοξη σχεδιάστρια μόδας και ερωτευμένη του αφηγητή Usnavi, στο δραματικό μιούζικαλ In the Heights σκηνοθετημένη από τον Jon M. Chu σε μια προσαρμογή του σκηνικού μιούζικαλ του Lin-Manuel Miranda. Η ταινία κέρδισε ευρεία αναγνώριση από τους κριτικούς, οι οποίοι επαίνεσαν την ερμηνεία της και τις ικανότητές της στο τραγούδι και στο χορό.
Το 2022 πρωταγωνιστεί ως Liv στη δραματική τηλεοπτική σειρά περιπέτειας Keep Breathing του Netflix. Ταυτόχρονα, προετοιμάζεται να εμφανιστεί ως Carmen στην κινηματογραφική μεταφορά της κλασικής όπερας Carmen, την οποία θα σκηνοθετήσει ο Γάλλος χορογράφος και χορευτής Benjamin Millepied, αλλά και ως Sam Carpenter στην ταινία Scream 6.
Η Melissa Barrera είναι παντρεμένη από τον Φεβρουάριο του 2019 με τον επί χρόνια φίλο της και μουσικό καλλιτέχνη Paco Zazueta. Το ζευγάρι συναντήθηκε για πρώτη φορά το 2011 στα γυρίσματα της μουσικής τηλεοπτικής σειράς La Academia και ερμήνευσε το "Cuando Me Enamoro" του Enrique Iglesias.
Αλέξανδρος Παπαδόπουλος
