Η Keira Knightley εμφανίζεται για πρώτη φορά στην τηλεόραση το 1993 στη σειρά Royal Celebration.
Το 1995 παίζει στη σειρά The Bill και σε πολλές ακόμη τηλεταινίες κατά το δεύτερο μισό της δεκαετίας του '90.
Η μεγάλη της ευκαιρία έρχεται το 1999, όταν υποδύεται, λόγω της μεγάλης της ομοιότητας με τη Natalie Portman (Queen Amidala), τη Sabé. Η Sabé είναι η σωσίας της Queen Amidala στην ταινία Star Wars: Episode I ThePhantom Menace.
Ο πρώτος της πρωταγωνιστικός ρόλος έρχεται το 2001 και είναι αυτός της Gwyn στην τηλεταινία Princess of Thieves της Walt Disney. Το ίδιο χρονικό διάστημα η Keira Knightley συμμετέχει ως Frankie στην κινηματογραφική ταινία The Hole και ως Lara Antipova στην επανέκδοση του Doctor Zhivago για την τηλεόραση.
Ο ρόλος, πάντως, που την αναδεικνύει είναι αυτός της Juliette 'Jules' Paxton στην ταινία του 2002 Bend It Like Beckham, καθώς κερδίζει το βραβείο London Critics Circle ως της καλύτερης πρωτοεμφανιζόμενης ηθοποιού του 2003.
Αμέσως μετά συμμετέχει ως Elizabeth Swann στην πολυδάπανη και καταιγιστική ταινία δράσης Pirates of the Caribbean: The Curse of the Black Pearl, η οποία σημειώνει μεγάλη επιτυχία στα ταμεία και την καθιερώνει ως πρωταγωνίστρια.
Το 2004 έχει ένα μικρό ρόλο ως Juliet στην αξιολάτρευτη Αγγλική ρομαντική κομεντί Love Actually.
Η επόμενη ταινία της είναι το King Arthur, που προβάλλεται τον Ιούλιο του 2004. Η ταινία έχει ανάμεικτες κριτικές, αλλά η Keira Knightley ως Guinevere αποσπά θετικά σχόλια ως λασπωμένης μεν αλλά ταυτόχρονα και πολύ σέξι γυναίκας. Τον ίδιο μήνα ψηφίζεται από τους αναγνώστες του περιοδικού Hello! ως το περισσότερο υποσχόμενο νέο αστέρι του Κινηματογράφου. Ψηφίζεται επίσης ως η πιο σέξι ηθοποιός όλων των εποχών από τους αναγνώστες του περιοδικού Empire, έρχεται 79η στη λίστα του περιοδικού FHM με τις 100 πιο σέξι γυναίκες του 2004, 18η στην ίδια λίστα για το 2005 και τελικά 1η στη λίστα του 2006.
Το 2005 πρωταγωνιστεί σε τρεις ταινίες, ως Jackie Price στο The Jacket, ως Domino Harvey στο Domino και ως Elizabeth Bennet στο Pride and Prejudice στην κινηματογραφική μεταφορά του γνωστού βιβλίου της Jane Austen. Το πολύ συγκινητικό Pride and Prejudice έχει μεγάλη εμπορική επιτυχία και της χαρίζει μια υποψηφιότητα για Όσκαρ και Χρυσή Σφαίρα Α' Γυναικείου ρόλου. Έτσι, γίνεται η τρίτη γυναίκα στην ιστορία των Όσκαρ, που είναι υποψήφια για τον Α΄ Γυναικείο ρόλο στην ηλικία των 20 ετών.
Ταυτόχρονα, η Keira Knightley γίνεται το πρόσωπο στις διαφημιστικές καμπάνιες της εταιρείας ειδών πολυτελείας Asprey και της εταιρείας Lux για την Ιαπωνική τηλεόραση, ενώ από τον Απρίλιο του 2006 γίνεται το νέο πρόσωπο για το άρωμα της Chanel, "Coco Mademoiselle".
Στο μεταξύ συνεχίζει ως Elizabeth Swann στην ταινία Pirates of the Caribbean: Dead Man's Chest και Pirates of the Caribbean: At World's End και πρωταγωνιστεί ως Cecilia Tallis στη συγκινητική ταινία Atonement, η οποία βασίζεται στο αριστούργημα του Ian McEwan. Για τον ρόλο της αυτό προτείνεται για τη Χρυσή Σφαίρα Α' Γυναικείου Ρόλου.
Μετά από το Silk ως Hélène Joncour, το 2008 πρωταγωνιστεί ως Georgiana στην ταινία The Duchess, η οποία βασίζεται στη ζωή της Georgiana, Duchess of Devonshire του 17ου αιώνα. Πρωταγωνιστεί επίσης στην ταινία The Edge of Love ως Vera Phillips.
Το 2009 ντεμπουτάρει στο Θέατρο, στην παράσταση "The Misanthrope" του Μολιέρου στο Comedy Theatre του Λονδίνου.
Το 2010 πρωταγωνιστεί στις ταινίες Last Night ως Joanna, Never Let Me Go ως Ruth και London Boulevard ως Charlotte.
Το 2011 πρωταγωνιστεί ως Sabina Spielrein στην ταινία A Dangerous Method του David Cronenberg και το 2012 στις ταινίες Seeking a Friend for the End of the World ως Penny και βέβαια στο εκθαμβωτικό Anna Karenina στον ομώνυμο ρόλο.
Ακολουθούν το 2013 η ρομαντική ταινία Begin Again και το 2014 η περιπέτεια Jack Ryan: Shadow Recruit, η ιδιαίτερη ταινία Laggies και η καταπληκτική ταινία The Imitation Game.
Το 2015 εμφανίζεται στη δραματική περιπέτεια Everest, το 2016 στο Collateral Beauty και το 2017 στο τελευταίο Pirates of the Caribbean: Dead Men Tell No Tales.
Το 2018 πρωταγωνιστεί ως Sugar Plum στην παιδική περιπέτεια φαντασίας The Nutcracker and the Four Realms και ως Colette στην ομώνυμη βιογραφική δραματική ταινία Colette.
Το 2019 πρωταγωνιστεί σε τρεις ταινίες. Έχει τον ρόλο της Katharine Gun στη βιογραφική δραματική ταινία Official Secrets, της Jane στη ρομαντική ταινία Berlin, I Love You και της Rachael Morgan στη δραματική πολεμική ταινία The Aftermath.
Το 2020 έχει τον ρόλο της Sally Alexander στην ταινία Misbehaviour και το 2021 τον ρόλο της Nell στη δραματική κωμωδία Silent Night.
Η Αγγλίδα σταρ δεν απασχολεί ιδιαίτερα τα μέσα με την προσωπική της ζωή. Μετά από μια πεντάχρονη σχέση με τον συμπρωταγωνιστή της στο Pride & Prejudice, τον Rupert Friend, βρίσκει τον έρωτα στο πρόσωπο του Άγγλου μουσικού James Righton, τον οποίο και παντρεύεται τον Μάϊο του 2013 σε μία σεμνή τελετή. Είναι μητέρα δύο κοριτσιών, της Edie Knightley Righton (Μάιος 2015) και της Delilah Knightley Righton (Αύγουστος 2019).
Το 2007, σε ηλικία μόλις 23 ετών, η Keira Knightley σύμφωνα με το περιοδικό Forbes γίνεται η δεύτερη πιο υψηλά αμειβόμενη ηθοποιός στο Χόλυγουντ, με τα κέρδη της, για τη χρονιά εκείνη, να υπολογίζονται στα 32 εκατομμύρια δολάρια. Επίσης, γίνεται η μόνη μη Αμερικανίδα ηθοποιός, που καταφέρνει να μπει στη συγκεκριμένη λίστα.
